Il romanzo è ambientato in India, e ha come centro della vicenda l'anno 1947, e precisamente (come rimarcato in apertura del romanzo) la mezzanotte del 15 agosto, momento in cui viene dichiarata l'indipendenza dell'India e in cui avviene la nascita del protagonista e narratore, Saleem Sinai (e quasi coincidente con l'ora della nascita dell'autore). La vicenda ha inizio quando Aadam Aziz, il nonno di Saleem, torna in Kashmir nel 1915 dopo cinque anni passati a studiare medicina in Germania. Aadam sposa Naseem, appartenente a una famiglia di proprietari terrieri e di cultura tradizionale, e insieme a lei si trasferisce ad Agra, passando nel 1919 per Amritsar, dove assiste al massacro compiuto sulla popolazione indiana da parte dell'esercito inglese. Ad Agra, Aadam frequenta alcune persone che lo coinvolgono nelle vicende politiche che precedono l'Indipendenza e la Partizione tra India e Pakistan. Aadam sostiene Mian Abdullah, il quale avversa il fondamentalismo di un'altra fazione islamica, ispirata da Ali Jinnah, che vuole, e infine ottiene, la creazione di uno stato musulmano. Mian Abdullah viene assassinato, e il suo obeso segretario e poeta dilettante Nadir Khan sfugge alla morte nascondendosi nella cantina di Aadam. Nadir Khan sposa Mumtaz, terza figlia di Aadam e Naseem, la quale però presto divorzia da lui per sposare Ahmed Sinai, un mercante di pellami. Mumtaz (che dopo il matrimonio ha cambiato il proprio nome in Amina) segue il marito a Dheli e successivamente, dopo che la banda Ravana (un gruppo di estorsori indù) mette a fuoco il magazzino, a Bombay. Qui Ahmed entra in contatto con l'inglese Methwold, il quale vende le sue proprietà abitative a un prezzo molto basso a un gruppo di persone da lui scelto (oltre ai Sinai c'è il magnate cinematografico Homi Catrack, il facoltoso Ibrahim Ibrahim, il dottor Narlikar e l'ammiraglio Sabarmati) a condizione che i nuovi residenti mantengano l'arredamento e le abitudini del vecchio proprietario, e che il passaggio di consegne avvenga simultaneamente alla nascita del nuovo stato. Allo scoccare della mezzanotte del 15 agosto del 1947, nella clinica del dottor Narlikar vengono alla luce due bambini: il figlio di Ahmed e Amina Sinai e il figlio (illegittimo) di Vanita (moglie del menestrello Wee Willie Winkie) e, presumibilmente, di William Methwold. L'infermiera Mary Pereira, ispirata dagli ideali rivoluzionari del suo fidanzato, Joseph D' Costa, scambia i bambini nella culla. I due bambini scambiati rappresentano diverse componenti dell'India. Saleem, la cui caratteristica fisica prominente è il grosso naso, che richiama sia la forma del subcontinente indiano sia il dio Ganesh dalla testa di elefante, diviene un rappresentante della classe media, mentre Shiva, dagli enormi ginocchi e con il dono della fertilità e della distruzione come il dio indù della guerra di cui porta il nome, diventa un rappresentante del sottoproletariato urbano. All'età di nove anni Saleem inizia a sentire delle voci nella sua testa, e presto scopre di avere il potere di mettere in comunicazione telepatica i 1001 bambini nati tra la mezzanotte e l'una del 15 agosto 1947 (o meglio, i 581 sopravvissuti). La Conferenza dei Figli della Mezzanotte in seguito si disintegrerà, in parte ad opera della Vedova, come viene chiamata Indira Gandhi nel romanzo, e in parte ad opera di Shiva. Saleem viene operato di sinusite e perde i poteri telepatici, acquistando però un grande olfatto. La sua famiglia si trasferisce in Pakistan presso il cugino di Saleem, generale Zulfikar. La sorella di Saleem, la Scimmia d'Ottone,[1] diventa (in Pakistan) una popolare cantante con il nome di Jamila Singer.[2] Saleem, colpito alla testa da una sputacchiera d'argento, perde la memoria e viene arruolato a forza nell'esercito e mandato a combattere in Bangladesh. Nella sua nuova identità di "bhudda" ben presto si perde nella foresta pluviale del Sundarbans. Giunto infine a Dacca (è ormai il 1971) viene riconosciuto da Parvati la strega (una delle figlie della mezzanotte) e, riacquistata la memoria, ritorna in India per vivere nel ghetto dei maghi di Dheli, dove adotterà Aadam, il figlio di Parvati e Shiva, nato con enormi orecchie. Sono gli anni dell'Emergenza, in cui i diritti costituzionali sono stati sospesi: i soldati irrompono nel ghetto, arrestano Saleem e lo conducono nel palazzo della Vedova dove sarà costretto a rivelare i nomi di tutti i figli della mezzanotte e gli verrà infine praticata una vasectomia. La vicenda è narrata retrospettivamente da Saleem a Padma, operaia nella fabbrica di pickles di Mary Pereira (in cui Saleem è soprintendente) e sua futura moglie.

La storia del protagonista e della sua famiglia si mescola a quella del subcontinente indiano, in un intreccio che fonde vicende e personaggi fittizi con eventi e persone reali.